Görevin başlangıçta, iki astronotun Ay'ın güney kutbu yakınına inmesi ve yüzeyde bir hafta geçirmesi planlanmıştı.
Bu, 1972'deki Apollo 17'den sonraki ilk mürettebatlı Ay inişi olacaktı. Ancak NASA şubat ayında bu planı değiştirdi ve görevin yalnızca alçak Dünya yörüngesinde, Uluslararası Uzay İstasyonu'ndan biraz daha derin bir noktada gerçekleştirileceğini ve prototip Ay iniş araçlarıyla kenetleneceğini duyurdu.
NASA Yöneticisi Jared Isaacman, görevin yine de tarihin en karmaşık operasyonu olacağını ifade etti.
Isaacman, bu görevin tarihteki en hayranlık uyandırıcı ağır yük roket fırlatma koordinasyonunu gerektireceğini, hükümet ve uzay uçuşu topluluğundaki ekiplerin yetenek ile kapasitelerinden yararlanacağını belirtti.
Görevde NASA astronotu Randy Bresnik komutan olarak görev yapacak. İtalya Uzay Ajansından Luca Parmitano ise Artemis III görevinin pilotu olacak.
Parmitano, uzayda 300 günden fazla süre geçirdi. ABD'li astronotlar Andre Douglas ve Frank Rubio ise görev uzmanı olarak uçuşta yer alacak. Test pilotu olan ve uzayda 170 gün görev yapan Bob Heintz ise yedek mürettebat üyesi olarak belirlendi.